诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
新时代新征程新伟业 | 百年红茶“坦洋工夫”发祥地：产业兴，乡村兴******
中新网宁德11月28日电 题：百年红茶“坦洋工夫”发祥地：产业兴，乡村兴
中新网记者 吕巧琴 叶茂
晒青、搓揉、发酵、焙干……八道工序背后的匠心，折射的是中国百年红茶“坦洋工夫”传统制作技艺的传承。如今，一片茶叶，也铺就了“坦洋工夫”发祥地——福建宁德福安市社口镇坦洋村的乡村振兴路。
走进坦洋村，只见村落四周的千亩茶园延绵起伏，绿意盎然。村中，茶行沿街一字排开，茶香飘溢；古民居、古茶行(横楼)、炮楼、廊桥、祠堂等清代风格古建筑，诉说着古老茶村的悠久历史。
古老茶村吸引游人流连忘返。 吴庆堂 摄名茶复兴
坦洋村民世代以茶为生。相传，清咸丰、同治年间，坦洋茶商胡福四(又名胡进四)试制红茶成功，经广州运销西欧，茶商接踵而来并设洋行。1915年，“坦洋工夫”红茶荣获巴拿马万国博览会金奖，成为当时欧洲最流行的饮品之一。抗日战争时期海路中断，贸易受阻，“坦洋工夫”逐渐走向没落。2006年起，在政府和茶人推动下，“坦洋工夫”重新回到人们的视野。
作为“坦洋工夫”创始人之一胡福四的后人，早年赴香港创业的胡新颖2009年回乡投资800万美元，成立新世基坦洋(福建)茶业集团有限公司，并在坦洋村建设茶文化园，希望重塑“坦洋工夫”品牌，带动父老乡亲增收致富。
坦洋村内，古建筑保存完好。 张斌 摄“将茶产业做大做强，带动更多的农户增收致富，这是我们的心愿。”新世基坦洋(福建)茶业集团有限公司现一年产茶2万斤，带动200多户农户。总经理胡少惠近日接受中新网记者采访时表示，将持续提升茶叶品质，让更多人种好茶、制好茶、喝好茶。
“绿叶”变“金叶”
看到“坦洋工夫”逐渐复兴，在外经商的坦洋村村民李岩忠也回村创立了一家茶作坊，以传统工艺制茶，逐步扩大加工规模。经过多年发展，李岩忠的茶作坊已变为800多平方米的茶叶加工厂，年产茶达7万多斤。
“对‘坦洋工夫’的发展充满信心”，为扩大辐射效应，李岩忠和村民投入160万元(人民币，下同)，于2014年注册成立“福安市坦洋领头洋合作社”。这个合作社面向社口镇及周边乡镇收购茶青，每年收购茶青达35万斤；同时，引导农户改种金牡丹新品种，茶园亩产值从原来的三四千元增至近万元。
在坦洋村，“坦洋工夫”红茶传统制作技艺依旧传承。 郑健雄 摄“以金牡丹为原料加工而成的创新型‘坦洋工夫’，果香蜜韵、花香迷人，深受客商和市场欢迎。”李岩忠表示，希望不断壮大合作社，实现种植、采摘、加工和营销一体化，逐步发展休闲茶旅。
一片叶子，成就了一个产业，富裕了一方百姓。2021年，该村茶园种植面积扩大到4000多亩，茶产量1400多吨，综合产值3.4亿元；八成以上人口涉茶，人均可支配收入达2.8万元。
“坦洋工夫”红茶也已先后获得“国家地理标志保护产品”“国家证明商标”“全国绿色食品”“中国驰名商标”等荣誉称号，品牌价值达44.47亿元。“绿叶”变“金叶”，茶产业成为古老茶村振兴的重要依托。
坦洋村村民在采茶。 蒲允静 摄科技赋能，茶旅融合
科技赋能，成为当地茶产业提档升级的“加速器”。坦洋村5G智慧茶园内，一排排高清摄像头紧贴地面，对茶树情况进行实时拍摄，自动采集和监测园区病虫害信息。
2020年5月，全国5G农业智慧茶园示范区落户福安市坦洋茶场，通过5G网络在远方依托电脑或手机即可实现施肥、灌溉、监控病虫害等，实现“数字+”与茶产业的有机融合，促使茶叶生产更精准、茶园管理更节本增效、茶业更绿色高质量发展，为产好茶提供有力保障。
坦洋茶场让消费者喝上放心茶。 吕巧琴 摄坦洋茶场场长郑明星说，智慧茶园实现成本降低和管理自动化，同时通过可视化的过程，让消费者还可以看到茶园是如何管理、提升茶叶品质的，让消费者喝上放心茶。
昔日荒山变身“茶海”，坦洋村也在传统茶业基础上催生出茶园旅游新业态，打造独特的“坦洋情意村”，每年吸引一批批游客、学子到村中旅游、研学。在村民林正锦看来，学生上山采茶、进厂加工茶叶，对“坦洋工夫”的推广也有很大的帮助。
社口镇镇长陆绚表示，以“茶乡观光休闲+特色民宿+茶文化研学”的发展模式，结合每年举办开茶节、斗茶赛，打响“坦洋工夫”茶品牌，推动坦洋村走出一条生态茶园“绿”、文化底蕴“浓”、茶事活动“热”的茶旅融合新路子。(完)
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